Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度总结

眼疾领域愈来愈为重要重大突破本年回顾为我们呈现了在过去的 2018 年里所夺得的愈来愈为重要重大突破，在这些书评里，该领域的主要专业人士描述了他们分派的本本年 3-5 项愈来愈为重要重大突破，概述了它们的临床制约，以及对局限性和未来研究者的制约。

该本年回顾在线发表于风湿领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（制约q IF：15.661）上，小编将带您领略眼疾领域核心内容重大突破的精彩内容。

1-皮肤病的防范和治制剂

2018 年，皮肤病发烧的治制剂夺得了重大重大突破，消失了一种新由护士实质上的增高小鼠尿素的经营管理方法，并有迹象指显露别嘌呤醇确实比非布司他有着愈来愈好的心血管壁安全开放性。

愈来愈为重要重大突破：

以护士为实质上的眼科可以改善皮肤病病患的治果，而且有着成本经济性 1

非布司他在皮肤病和心血管壁疾病病患里应谨慎使用 2

IL-1β类固醇肯尼斯单防可以防范皮肤病发烧而不发生变化小鼠尿素程度 3

皮肤病的经营管理促请

编号

推荐见解

1

医护其他部门需要给予医护特别讯息，做病患教育文书工作

医护其他部门使用眼疾学才会小鼠尿素促请顺利完成达标治制剂，进而给予有效地的皮肤病经营管理

解决病患对疾病的论点，并向他们给予有关皮肤病的开放连续性、因素、关联、后果和治制剂方案的讯息

2

分析皮肤病的致使程度和胃癌

皮肤病的致使程度可以通过皮肤病故称的发挥作用或影像学上的侵蚀来分析

对高血压、冬瓜尿病、慢开放性肺脏疾病、心血管壁疾病、厌食症等共病应顺利完成筛查和必需治制剂

3

主角小鼠尿素剂量的要能

一般病患 6u2009mg/dl

皮肤病故称皮肤病、侵蚀开放性皮肤病病患 5 mg/dl

4

开始降尿素治制剂

根据发挥作用的胃癌选择增高尿素治制剂和起始治制剂的药物

使用别嘌呤醇作为梯队治制剂

非布司他治制剂同时发挥作用心血管壁疾病的病患需要要谨慎

尽可能病患对确实在开始增高尿素治制剂之前频密发生的皮肤病发烧有防范措施，有防范皮肤病发烧的行动计划

5

出现异常小鼠尿素和滴定尿素治制剂以达到要能

每月出现异常小鼠尿素，直到达到要能

频密的随访病患确实有助坚持治制剂

尽可能降尿素治制剂愈来愈进一步

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

的有：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内代谢物是 RA 潜在的小分子治制剂唯一可

直到从前细胞内代谢物一直是生若无学的核心内容，但在过去的十年里，我们逐渐认识到细胞内生若无能量学在调节免疫细胞细胞内功能方面的必要开放性。2018 年的系统研究者已经强调细胞内代谢物是类风湿病症的潜在治制剂小分子。

如何通过一氧化氮物来调控炎症的呢？上头我们来看类风湿病症 (RA) 里细胞内代谢物调节动若无细胞内和免疫细胞细胞内的炎症过程，如下图标明。己冬瓜磷酸化 2 (Hexokinase 2, HK2) 特异性 RA 关节成胚胎发育内的集滑腹腔细胞内的侵袭开放性。通过苹果酸蛋白 GPR91 游离的苹果酸诱导血管壁壁细胞内的血管壁转化，通过低氧诱导q 1α(HIF1α) 调节血管壁血管壁壁激素 (VEGF) 转化。单核巨噬细胞内里灭活冬瓜原选择开放性磷酸化 3β(GSK3β) 致使冬瓜酵解和氧化磷酸化提高，活开放性氧转化提高，细胞内腹腔电位提高，细胞内特别腹腔的转变成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

愈来愈为重要重大突破：

成胚胎发育内的集滑腹腔细胞内微冬瓜酵解，表示大量己冬瓜磷酸化 2 (hexokinase 2, HK2)，特异性其侵袭特异开放性；阻断 HK2 是一种新治制剂策略 1

通过苹果酸蛋白 GPR91 摄取的苹果酸诱导血管壁壁细胞内的血管壁转化特异开放性，通过低氧诱导q 1α特异性血管壁血管壁壁激素分泌物，致使移往、侵袭和血管壁萌发提高 2

在类风湿开放性病症和冠状动脉疾病里，冬瓜原选择开放性磷酸化 3β唯一可特异性依赖细胞内到细胞内发运钙，巨噬细胞内的代谢物活动提高 3

的有：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发系统里微生若无组的作用

系统开放性红斑狼疮（SLE）是多器官致病疾病的展现，它是由寄生虫防御唯一可的过度活化和对最基本的人类一组部分的免疫细胞标记造成。在 2018 年，肺脏免疫细胞和候选寄生虫的失调扩张成为 SLE 复发系统里最核心内容的愈来愈为重要重大突破。

愈来愈为重要重大突破：

在狼疮易感小鼠和系统开放性红斑狼疮 (SLE) 病患亚群里，寄生虫从小肠移到到血液，确实驱动干扰素特别基因的表示和自身防体的激发 1

对核冬瓜体 Ro60 的独有大肠杆菌共栖共同点若无顺利完成免疫细胞启动，可使易感变异激发生理致病和疾病特别的致病 2

与高温综合症病患相似，SLE 病患肺脏芽孢多的集开放性受限；相比之下，这两组病患的呼吸道芽孢一组有非常大差异 3

上头是确实造成 SLE 复发的寄生虫生若无系统示意图：在卫生这群人里，肺脏屏障仅存，由多种生境一组的肺脏芽孢位处动态平衡状态。发生显著的系统开放性红斑狼疮 (SLE) 确实与肺脏芽孢多的集开放性受限和肺脏屏障损伤有关，从而致使许多各有不同的芽孢特别的免疫细胞失调。大肠杆菌移到到的水肿瘤和血液可致使芳基烃蛋白 (AhR) 系统的启动时、I 型干扰素 (IFN) 特别基因的表示提高以及自身防体的激发。后期肺脏定植转变成 B 细胞内库，并且有助微生若无群生境的平衡和对限于致病复发机理的人类自身防原的大肠杆菌直向共同点若无的敏感开放性。暴露于大肠杆菌直系共同点若无可以引发自身防体（例如核冬瓜核细胞内 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

的有：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 类固醇来优化治制剂

Wnt 接收机神经细胞内唯一可是目前用做缺血性的合成代谢物制剂的要能。2018 年的研究者了解到了愈来愈多关于内源开放性依靠 Wnt 特别接收机神经细胞内的讯息，包括天然 Wnt 消除系统和新合成代谢物接收机自营，可以用来克服局限性治制剂带给的过关斩将。

愈来愈为重要重大突破：

内源开放性 Wnt 类固醇在骨里的调低，这确实是防凝固细胞内制剂的合成代谢物作用的游戏平台期因素，也确实是防 Dickkopf 特别细胞内 1 制剂的有限效用的因素 1-2

Wnt1 接收机自营确实是一种新低密度脂细胞内蛋白特别细胞内 5 (LRP5) 独立的合成代谢物唯一可 3

那时候认为管状氨醇-1-磷酸酯是催化作用q，从前确实是防游离治制剂的小分子 4

针对经典电影 Wnt 接收机神经细胞内的制剂带给的过关斩将有很多：针对低密度脂细胞内蛋白特别细胞内 5 (LRP5) 特异性的 Wnt 阻遏 (Wnt/LRP5 阻遏) 的防凝固剂治制剂的初始药物虽然是合成代谢物的，但才会引发天然 Wnt 类固醇的调低，并在愈来愈进一步相同药物的治制剂里被放大。随着间隔时间的不长，这种调低消除了治制剂的合成代谢物作用，致使「治制剂游戏平台」。2018 年确认了包含 Wnt 阻遏和管状氨醇-1-磷酸酯接收机唯一可在内的合成（或半合成）接收机唯一可。这些唯一可是否受到天然 Wnt 类固醇调低的放宽尚不清楚。攻克 Wnt 类固醇调低的其他方法是阻断多种类固醇或引入无治制剂期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

的有：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择开放性 JAK 类固醇时代的到来

Janus 磷酸化（JAK）类固醇（jakinibs）通过大量细胞内q小分子北岸接收机神经细胞内，可有效地治制剂致病缺陷疾病和风湿开放性疾病。从前已经研制显露显露新 JAK 类固醇，可以选择开放性消除变异 JAK 细胞内唯一可，拥有愈来愈窄细胞内q磬，但这些类固醇与现有药若无相比如何？

愈来愈为重要重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择开放性类固醇，在银屑病病症的治制剂里显著，且没意想不到的安全开放性问题 1

非甾体类非甾体无效的强直开放性脊柱炎病患采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床实验断定选择开放性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的有效地开放性 3-4

的有：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

出版人： 高薇